每周一播|第五期Cell周报-新泛素化位点的修饰涉及神经退行性疾病（推荐）
iNature：Chan等人进行了抗PD-1肿瘤免疫治疗，并进行了分子网络变化的评估；Rape等人发现新泛素化修饰涉及神经退行性疾病； Temiakov等人确定了TEFM转录mtRNAP的抗终止复合物的结构； Cyster等人证明巨噬细胞需要生产25-羟基胆固醇（25-HC），缺乏DNA感应蛋白的时候，以防止AIM2炎性体活化；Jain等人证明核结构提供了一个不同的基因调控层面，进而影响细胞命运。
1抗PD-1肿瘤免疫治疗的分子网络变化
免疫检查点阻断治疗肿瘤的机制尚不清楚。Chan等人评估了来自68例晚期黑色素瘤患者在ipilimumab开始之前和之后（CA209-038研究）及 nivolumab开始之前和之后的基因组变化。分析肿瘤主要是通过整体外显子，转录组和/或T细胞受体（TCR）测序进行。在测试患者中，相对于基线而言，突变和新抗原负载降低；并且在治疗期间，对肿瘤内异质性的分析，显示了肿瘤内的差异性克隆进化和针对新生抗原突变治疗的推定选择。 nivolumab治疗之前和期间的转录组分析显示，不同免疫细胞亚群的增加，特异性转录网络的激活和免疫检查点基因的上调在反应性患者中更为显着。肿瘤内TCR谱的时间变化揭示了T细胞克隆在新生血管缺失中的扩展。本研究中综合的基因组分析数据提供了对nivolumab的作用机制的了解。
亮点：
前瞻性试验揭示了抗PD-1的分子治疗；
抗PD-1治疗诱发肿瘤的突变负担的变化；
基因表达的不同变化临床反应相关联；
免疫检查点阻断治疗会引起TCR相关的细胞数量发生改变。
原文链接：
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31122-4
2新泛素化修饰涉及神经退行性疾病
泛素链的翻译后修饰控制所有真核生物的细胞命运。根据亚基之间的连通性，不同的泛素链类型会引发不同的输出，如分别驱动蛋白质降解或复合物组装的K48-和K63-在蛋白质中非常的常见。最近的生物化学分析也提出了混合或支化泛素链的作用，但没有监测内源性缀合物的方法，异型聚合物的生理学意义仍然很少了解。在这里，Rape等人设计了一种双特异性抗体来检测K11 / K48泛素链，并鉴定了有丝分裂调节物，错误折叠的新生多肽和病理性Huntingtin变体作为其内源底物。显示K11 / K48泛素链是通过泛素连接酶和效应子合成和加工的。因此，这些结合物促进易聚集蛋白的蛋白酶体清除。通过揭示K11 / K48泛素链在细胞周期和质量控制中的关键作用，建立了泛素缀合物作为生物信息的重要载体。
亮点：
K11 / K48双特异性抗体检测内源性K11 / K48连接的泛素链
K11 / K48-支链修饰有丝分裂调节蛋白及错误折叠的新生蛋白质；
K11 / K48依赖蛋白酶体降解途径，防止蛋白质聚集；
在神经变性疾病中，K11 / K48特异性酶发生突变。
原文链接：
http://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(17)31134-0.pdf
3人线粒体的转录抗终止分子机制
在人类线粒体中，复制起点附近的G-四链体区域的转录终止事件被认为通过产生RNA引物来驱动mtDNA的复制。 这个过程被mtDNA的关键转录因子TEFM抑制 。 Temiakov等人确定了TEFM转录mtRNAP的抗终止复合物的结构。 该结构揭示了TEFM的二聚核苷酸核心，mtRNAP中的移动结构元件，延伸复合物（EC）的核酸组分的相互作用。 TEFM与DNA的结合形成了下游的“滑动夹”，为EC提供了高度的持续性。 TEFM也在RNA出口通道附近结合，以防止终止所需的RNA G-四链体结构的形成，从而形成复制底物的合成。 这些数据提供了对TEFM的靶特异性的了解，以及它调节mtDNA转录和复制之间转换的机制。
亮点：
人TEFM的结构显示具有两个球状HhH结构域的“伪核酸核心”；
TEFM与mtRNAP的伸长复合物结合形成“滑动夹”；
滑动夹动态性的增加延伸复合物的活性；
TEFM阻止G-quadruplex形成，驱动mtDNA复制时，进行转录过程。
原文链接：
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31129-7
4脂质代谢和IL-1β之间的联系
I型干扰素通过上调胆固醇-25-羟化酶（Ch25h）和抑制SREBP转录因子来抑制巨噬细胞中的白细胞介素-1β（IL-1β）驱动的炎症。然而，脂质代谢和IL-1β产生之间的分子关系仍然是模糊的。在这里， Cyster等人证明巨噬细胞需要生产25-羟基胆固醇（25-HC），缺乏DNA感应蛋白的时候，以防止AIM2炎性体活化。同时还发现，响应细菌感染或脂多糖（LPS）刺激，巨噬细胞上调Ch25h以维持SREBP2激活和胆固醇合成的抑制。增加的巨噬细胞胆固醇含量足以引发依赖于AIM2的IL-1β释放。 Ch25h缺乏导致胆固醇依赖性，减少线粒体呼吸能力和线粒体DNA释放到细胞溶质中。因此，活化的巨噬细胞在抗炎途径中利用25-HC，其维持线粒体完整性并防止不适当的AIM2炎性细胞活化。
亮点：
在活化的巨噬细胞中，Ch25h上调，抑制胆固醇生物合成；
高胆固醇合成导致AIM2依赖炎性体激活；
胆固醇升高导致线粒体代谢受损和mtDNA释放；
25-HC保持线粒体完整性并防止AIM2炎症细胞活化。
原文链接：
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31123-6
5核结构调控细胞命运
祖细胞通过谱系特异性基因的相互协调表达和复杂的染色质构型修饰将其分化为特殊的细胞类型。 Jain等人证明在心脏祖细胞谱系限制过程中，组蛋白去乙酰酶（Hdac3）在核层上组织异染色质。心肌细胞的特异性与外周异染色质的重组有关，与去乙酰酶活性无关。心脏祖细胞中Hdac3的缺失，促进了基因组区域从核外周释放出，导致心脏相关基因表达和分化成心肌细胞;相比之下，将Hdac3限制在核周围，可以在缺乏Hdac3的祖细胞中拯救肌肉发生。
亮点：
Hdac3阻滞心脏祖细胞分化，但是独立于去乙酰酶活性；
在发育过程中，染色质 - 核层相互作用调节基因表达；
基因可接近性可能等同于干细胞谱系线索的反应能力；
核结构提供了一个不同的基因调控层面，进而影响细胞命运。
原文链接：
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31067-X
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